Сравнительная оценка физико-химических методов контроля качества метронидазола - ABCD42.RU

Сравнительная оценка физико-химических методов контроля качества метронидазола

Статья: Сравнительная оценка физико-химических методов контроля качества метронидазола

Сравнительная оценка физико-химических методов контроля качества метронидазола

Е. Ф. Сафонова, А. И. Сливкин, Д. С. Вязова, В. Ф. Дзюба Воронежский государственный университет

Появление на фармацевтическом рынке нашей страны новых лекарственных форм, содержащих в качестве основного действующего вещества метронидазол, требует совершенствования методов контроля его качества. В данной работе проведена сравнительная оценка физико-химических методов определения метронидазола и предложена оптимальная методика установления подлинности, доброкачественности и количественного содержания метронидазола в лекарственной форме — таблетке.

ВВЕДЕНИЕ Более 30 лет назад в медицинскую практику были введены эффективные средства борьбы с трихомонозом, получаемые на основе 5-нитроимидазола. К ним относятся такие противопаразитарные агенты (трихомонациды), как метронидазол.

Метронидазол — современный высокоактивный препарат, обладающий широким спектром действия в отношении простейших (трихомонад, лямблий, дизентерийных амеб, балантидий, лейшманий), а также споро- и неспорообразующих облигатных анаэробных бактерий. В том числе, метронидазол эффективен и в отношении Helicobacter pylori.

В настоящее время появление на фармацевтическом рынке новых лекарственных форм, содержащих в качестве основного действующего вещества метронидазол, требует совершенствования методов его контроля качества и стандартизации.

Цель работы — проведение сравнительной оценки физико-химических методов по контролю качества и выбор оптимальных методик для установления подлинности, доброкачественности и количественного содержания метронидазола на примере лекарственной формы — таблетки.

МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА Анализ публикаций за последние 10 лет и нормативной документации показал, что в настоящее время единой, унифицированной и обоснованной с научной точки зрения методики по контролю качества не существует. Так, Европейская фармакопея [1] рекомендует проводить идентификацию метронидазола методом ИКС, однако самого ИК-спектра и характеристических полос поглощения препарата в ИК-области в отечественной и зарубежной литературе найти не представилось возможным.

Большинство отечественных и зарубежных нормативных документов на таблетки метронидазола для количественного определения рекомендуют метод УФ-спектрофотометрии, однако данные по max и min поглощения метронидазолом весьма противоречивы и не обоснованы с научной точки зрения. Так, в работе [1] рекомендуется проводить фотометрирование 0, 001%-ного спиртового раствора метронидазола при 312 нм. Европейская фармакопея, ФС, ФСП [1, 6, 7] на метронидазол рекомендуют количественно определять его в таблетках при максимуме поглощения 317 нм, в лекарственной форме — «гель» количественное определение проводится при длине волны 312 нм [3], а в лекарственной форме — вагинальная мазь при длине волны 320 нм [4] (растворитель — спирт этиловый 95% и вода в соотношении 1:1).

Наличие в молекуле метронидазола функциональных групп, таких как нитрогруппа, а также двойные и сопряженные двойные связи, обуславливает возможность его определения спектральными методами, в частности, УФ- и ИК-спектрофотометрией.

Обзорные спектры метронидазола в ультрафиолетовой области снимали на спектрофотометре СФ-26. УФ-спектр стандартного 0, 001% раствора метронидазола в этаноле, представлен на рис. 1.

Установлено, что максимум поглощения спиртового раствора метронидазола составляет 317 нм.

Известно, что величина рН может влиять на максимум поглощения и вызывать смещение его в сторону больших или меньших длин волн. В связи с этим было проведено изучение влияния рН на спектральные характеристики спиртовых растворов метронидазола. Для этого спиртовой раствор метронидазола подкисляли 2 М раствором хлороводородной кислоты и подщелачивали 2 М раствором гидрооксида натрия. УФ-спектры спиртовых растворов метронидазола при различных значениях рН показаны на рисунке 1. В кислой среде найдены два максимума поглощения при 230 и 277 нм и минимум поглощения при 244 ± 2 нм. УФ-спектры спиртового раствора метронидазола в щелочной среде имеют также два максимума поглощения при 230 и 317 нм и минимум поглощения при 265 нм.

Известно, что сдвиг полосы поглощения в длинноволновую область (вплоть до видимой) особенно значителен, если хромофорные группы находятся в сопряжении друг с другом. В молекуле метронидазола такой факт имеет место, так как группы –N=O и >С=N– находятся в сопряжении друг с другом.

Таким образом, наличие интенсивного максимума поглощения метронидазола в нейтральной среде (рН ≈ 7, 0) и щелочной среде в длинноволновой области (λmax = 317 нм) обусловлено функциональной группой –NO2 и сопряжением хромофорных групп –N=O и >С=N-.

В кислой среде наиболее интенсивный максимум поглощения метронидазола смещается в коротковолновую область. В этом случае происходит гипсохромный сдвиг (λmax = 277 нм), обусловленный переносом заряда при взаимодействии донора (атома азота) и акцептора (иона Н+) электронов. Таким образом, в кислой среде образуется катион метронидазола, который и вызывает такой эффект.Смещения менее интенсивного максимума поглощения при 230 нм не наблюдается ни в кислой, ни в щелочной среде. Поэтому при идентификации и количественном определении метронидазола необходимо строго следить за величиной рН.

Почти все современные фармакопеи рекомендуют проводить испытание на подлинность методом ИКС, сравнивая спектр испытуемого ЛП со спектром стандартного образца. Нами был снят ИК-спектр субстанции метронидазола в виде прессованных таблеток с калия бромидом.

Отнесение полос поглощения позволило установить характеристические максимумы, соответствующие основным функциональным группировкам и структурным фрагментам метронидазола.

Так, сильное поглощение при 1370 см–1 и в области 1600—1500 см–1 свидетельствует о наличии нитрогруппы. Известно, что полоса поглощения при 3600—3700 см–1 указывает на присутствие в соединении одной или нескольких гидроксильных групп. Поскольку эти группы весьма склонны к образованию водородных связей, то это вызывает смещение полос поглощения в сторону более низких частот (3500—3300 см–1).

Значение и характер волновых чисел при 770—750 см–1; 870—750 см–1 и 900—860 см–1 свидетельствуют о количестве и природе заместителей в 1, 2 и 5 положениях имидазольного цикла: ─NO2;

В ИК-спектре метронидазола в кислой среде появляется максимум поглощения при 1610 см–1, который соответствует колебаниям протонированной третичной аминогруппы в положении 3

(=N+─H ), что подтверждает данные УФ-спектрофотометрии. В ИК-спектре метронидазола, полученного перекристаллизацией из щелочного раствора, этот максимум отсутствует.

Смещение максимумов поглощения при 1480 см–1 до 1487 см–1 в щелочной среде, которое соответствует колебаниям ─NO2 групп, указывает на образование аци-нитросоли.

Отсутствие характеристических полос поглощения в интервале 1600—2500 см–1 позволяет рекомендовать для установления подлинности методом ИКС две области: от 1600 до 400 см–1 и от 4000 до 2500 см–1.

Следующим этапом нашей работы было определение метронидазола методом хроматографии в тонком слое сорбента. Данный метод рекомендован практически всеми фармакопеями для установления наличия посторонних примесей в лекарственных формах, содержащих меторонидазол. Однако, идентификация веществ в этом случае осуществляется в УФ-свете, что создает определенные трудности в оценке качества лекарственных препаратов вследствие низкой селективности и специфичности.

Поэтому нами было проведено усовершенствование методик ТСХ.

Во-первых, было проведено изучение и сравнение элюирующих систем, наиболее часто применяемых в ТСХ-анализе. Использовались системы, имеющие среднюю величину полярности ≈4, 5.

Во-вторых, в качестве растворителя для приготовления исследуемых и эталонных растворов использовали смесь веществ хлороформ — уксусная кислота (1:1) вместо смеси хлороформ — спирт метиловый (1:1). Это позволило исключить использование высоко токсичного метилового спирта.

Таким образом, оптимальными для анализа метронидазола в тонком слое сорбента, на наш взгляд, следует считать следующие условия хроматографирования:

1. При использовании УФ-детектирования: Растворитель: смесь хлороформ — уксусная кислота (1:1);

Сорбент: «Силуфол UV-254»;

Элюент: хлороформ — ДМФА (8:2);

Объем наносимой пробы: 10 мкл;

Время хроматографирования: 35 мин;

Время насыщения камеры объемом 2 л: не менее 60 мин.

2. При использовании в качестве реагента-обнаружителя диазореактива:

Растворитель: смесь хлороформ — уксусная кислота (1:1);

Элюент: этанол — уксусная кислота (8:2);

Объем наносимой пробы: 10 мкл;

Время хроматографирования: 35 мин;

Время насыщения камеры объемом 2 л: не менее 60 мин;

Детектирование: конц. HC l, 5% NaNO2, щелочной раствор β-нафтола.

Лучшее разделение и качество хроматографических зон было достигнуто в системе этанол — уксусная кислота (8:2) при детектировании с помощью реакции образования азокрасителя (HC l, NaNO2, β-нафтол), так как в этом случае хроматографическая зона имеет четкие контуры и позволяет рассчитать основную идентификационную характеристику Rf = 0, 76.

Хорошее разделение было также достигнуто в системе хлороформ — ДМФА (8:2) при детектировании с помощью УФ-излучения при 254 нм. Установлено, что при хроматографировании в системах хлороформ — уксусная кислота (8:2) и этанол — уксусная кислота (8:2) с детектированием в ультрафиолетовом свете (254 нм) величины Rf хроматографических зон субстанции и таблеток не совпадают (Rf субстанции = 0, 65, Rf таблеток = 0, 75). Зоны в данном случае являются не четкими и частично размытыми.

ЗАКЛ ЮЧЕНИЕ Для проведения контроля качества метронидазола было апробировано несколько методик, рекомендованных НД. Основные характеристики методик для определения метронидазола представлены в таблице 1.

На основании данных таблицы можно сделать вывод о том, что каждая из методик имеет свои преимущества и недостатки. Методика ИКС достаточно экспрессная, однако она не позволяет проводить количественное определение метронидазола. Метод ТСХ отличается простотой, экспрессностью, высокой чувствительностью, не требует больших затрат анализируемого материала. С другой стороны, возможности этого метода ограничены вследствие недоступности специализированных сканирующих устройств для проведения количественного анализа.

Из всех представленных методик, на наш взгляд, наиболее приемлемым является метод спектрофотометрии в УФ-области, поскольку он позволяет, во-первых, проводить все виды анализа, необходимые для стандартизации метронидазола и получить максимум информации. Во-вторых, этот метод является самым экспрессным, достаточно чувствительным и его проведение возможно в каждой аккредитованной лаборатории.

Список литературы

1. European Pharmacopoeia, 1997.

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия / В.Г. Беликов.— 3-е изд., перераб. и доп. — Пятигорск: Пятигорская гос. фармацевт. акад., 2003.— 713 с.

3. Захарова Г.В. Изучение геля метронидазола / Г.В. Захарова, К.В. Алексеев, С.Н. Суслина // Фармация. — 2004.— № 4.— С.34—36.

4. Мурза Я.В. Разработка и исследование вагинальных мазей с метронидазолом / Я.В.Мурза // Фармация. — 1994.— №8.— С.11—14.

5. НД 42-4459-95 на «Орвагил» (метронидазол) 250 мг таблетки «АйСиЭн Галеника» Югославия.

6. ФС 42-3444-97 на таблетки метронидазола 0, 25 г 7. ФСП 42-0055421403 на «Метронидазол» таблетки 0, 25 г. ОАО «Щелковский витаминный завод».

Читайте также  Шпаргалка по Химии 4

Метронидазол. Анализ таблеток, суппозиториев, мази и инъекционного раствора: Методическая разработка к практическому занятию

Страницы работы

Содержание работы

Навеску лекарственной формы, содержащей около 0,02 г лекарственного средства, помещают в фарфоровую чашку и добавляют 0,5 мл 4 % раствора натрия гидроксида, появляется розовое окрашивание.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

К навеске лекарственной формы, содержащей около 0,1 г (т.м.) лекарственного средства, прибавляют 0,05 г цинковой пыли, 15 мл воды, 3 мл разведенной хлороводородной кислоты и нагревают на кипящей водяной бане c обратным холодильником в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждают во льду, добавляют 0,1 г калия бромида, 2 капли тропеолина 00, одну каплю метиленовой сини и титруют 0,1 моль/л раствором натрия нитрита до голубого окрашивания.

Т = 0,01712 г/мл (метронидазол).

АНАЛИЗ ТАБЛЕТОК

1. Определить среднюю массу таблетки.

2. Выполнить качественный анализ

А. 0,02 г измельченной массы таблеток помещают в пробирку, прибавляют 0,01 г цинковой пыли, 1 мл воды очищенной и 0,25 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и нагревают на водяной бане в течение 5 минут. Полученную смесь охлаждают во льду, прибавляют 0,5 мл раствора натрия нитрита и 1 мл 1 % раствора сульфаниловой кислоты. 0,5 мл полученного раствора прибавляют к 0,5 мл 2 % щелочного раствора β–нафтола и 2 мл раствора натрия гидроксида. Появляется оранжево–красное окрашивание.

Б. 0,02 г измельченной массы таблеток помещают в фарфоровую чашку и добавляют 0,5 мл 4 % раствора натрия гидроксида, появляется розовое окрашивание.

3. К навеске измельченной массы таблеток, содержащей около 0,1 г (т.м.) лекарственного средства, прибавляют 0,05 г цинковой пыли, 15 мл воды, 3 мл разведенной хлороводородной кислоты и нагревают на кипящей водяной бане c обратным холодильником в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждают во льду, добавляют 0,1 г калия бромида, 5 капель тропеолина 00, одну каплю метиленовой сини и титруют 0,1 моль/л раствором натрия нитрита до голубого окрашивания.

Т = 0,01712 г/мл (метронидазол).

АНАЛИЗ СУППОЗИТОРИЕВ

1. Определить среднюю массу суппозитория.

2. Выполнить качественный анализ. Суппозиторий поместить в стеклянный стаканчик и нагреть с 10 мл воды очищенной, после полного расплавления основы полученный раствор охладить на ледяной бане.

А. 5 мл полученного выше раствора помещают в пробирку, прибавляют 0,01 г цинковой пыли, 1 мл воды очищенной и 0,25 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и нагревают на водяной бане в течение 5 минут. Полученную смесь охлаждают во льду, прибавляют 0,5 мл раствора натрия нитрита и 1 мл 1 % раствора сульфаниловой кислоты. 0,5 мл полученного раствора прибавляют к 0,5 мл 2 % щелочного раствора β–нафтола и 2 мл раствора натрия гидроксида. Появляется оранжево–красное окрашивание.

Б. 5 мл полученного выше раствора помещают в выпарительную чашку, выпаривают досуха, и к сухому остатку добавляют 0,5 мл 4 % раствора натрия гидроксида, появляется розовое окрашивание.

3. Суппозиторий точно известной массы помещают в колбу для титрования, прибавляют 0,05 г цинковой пыли, 15 мл воды, 3 мл разведенной хлороводородной кислоты и нагревают на кипящей водяной бане c обратным холодильником в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждают во льду, добавляют 0,1 г калия бромида, 5 капель тропеолина 00, одну каплю метиленовой сини и титруют 0,1 моль/л раствором натрия нитрита до голубого окрашивания.

Т = 0,01712 г/мл (метронидазол).

АНАЛИЗ МАЗИ

1. Определить массу мази в тубе.

2. Выполнить качественный анализ. 0,5 г мази помещают в стеклянный стаканчик и нагревают с 10 мл воды очищенной, после полного расплавления основы полученный раствор охлаждают на ледяной бане.

А. 5 мл полученного выше раствора помещают в пробирку, прибавляют 0,01 г цинковой пыли, 1 мл воды очищенной и 0,25 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и нагревают на водяной бане в течение 5 минут. Полученную смесь охлаждают во льду, прибавляют 0,5 мл раствора натрия нитрита и 1 мл 1 % раствора сульфаниловой кислоты. 0,5 мл полученного раствора прибавляют к 0,5 мл 2 % щелочного раствора β–нафтола и 2 мл раствора натрия гидроксида. Появляется оранжево–красное окрашивание.

Б. 5 мл полученного выше раствора помещают в выпарительную чашку, выпаривают досуха, и к сухому остатку добавляют 0,5 мл 4 % раствора натрия гидроксида, появляется розовое окрашивание.

3. 0,5 г мази (точная масса) помещают в колбу для титрования, прибавляют 0,05 г цинковой пыли, 15 мл воды, 3 мл разведенной хлороводородной кислоты и нагревают на кипящей водяной бане c обратным холодильником в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждают во льду, добавляют 0,1 г калия бромида, 5 капель тропеолина 00, одну каплю метиленовой сини и титруют 0,1 моль/л раствором натрия нитрита до голубого окрашивания.

Т = 0,01712 г/мл (метронидазол).

АНАЛИЗ ИНЪЕКЦИОННОГО РАСТВОРА

1. Выполнить качественный анализ.

А. 1 мл лекарственной формы помещают в пробирку, прибавляют 0,01 г цинковой пыли, 1 мл воды очищенной и 0,25 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и нагревают на водяной бане в течение 5 минут. Полученную смесь охлаждают во льду, прибавляют 0,5 мл раствора натрия нитрита и 1 мл 1 % раствора сульфаниловой кислоты. 0,5 мл полученного раствора прибавляют к 0,5 мл 2 % щелочного раствора β–нафтола и 2 мл раствора натрия гидроксида. Появляется оранжево–красное окрашивание.

Б. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,002 % раствора метронидазола (для разведения используют 1 моль/л раствор хлористоводородной кислоты) в области 230 – 350 нм должен иметь максимум при 277 нм и минимум при 240 нм.

Для длины волны 277 нм необходимо рассчитать удельный коэффициент поглощения.

2. Аликвоту инъекционного раствора с содержанием метронидазола 0,1 г помещают в колбу для титрования, прибавляют 0,05 г цинковой пыли, 15 мл воды, 3 мл разведенной хлороводородной кислоты и нагревают на кипящей водяной бане c обратным холодильником в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждают во льду, добавляют 0,1 г калия бромида, 5 капель тропеолина 00, одну каплю метиленовой сини и титруют 0,1 моль/л раствором натрия нитрита до голубого окрашивания.

Производные имидазола и индола. Фармацевтический анализ

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ИНДОЛА

У имидазола – 1,3-диазола – гетероатомы азота неравноценны по своим свойствам. Азот в 1-м положении — «пиррольный». Его пара электронов находится в сопряжении с двойными связями при образовании ароматического цикла. Отсюда атом водорода в 1-м положении приобретает некоторую подвижность, обусловливая слабые кислотные свойства. Гетероатом азота в 3-м положении — «пи­ридиновый». Это центр основности, так как пара электронов лока­лизована на гетероатоме N3:

К этой группе относятся лекарственные вещества, различные по химическому строению и медицинскому применению (табл. 48).

Пилокарпина гидрохлорид

Молекула включает 2 цикла: имидазола и 4,5-дигидрофуранона (лактона), у которого в 3-м и 4-м положении имеется 2 центра хиральности. Пилокарпин – соединение природного происхожде­ния, алкалоид. Бендазола гидрохлорид (дибазол), метронидазол и клонидина гидрохлорид (клофелин) являются ЛС синтетического происхождения.

Пилокарпин применяют как холиномиметическое (мистическое) средство, дибазол — как спазмолитическое и гипотензивное, кло­нидина гидрохлорид – гипотензивное, метронидазол — противо- микробное и противопаразитарное средство.

Физико-химические свойства

По внешнему виду лекарственные вещества данной группы пред­ставляют собой белые кристаллические порошки. Для бендазола гидрохлорида допускается сероватый, для метронидазола — зелено­ватый оттенок. Пилокарпина гидрохлорид и клонидина гидрохло­рид легко растворимы в воде, дибазол и метронидазол — мало.

Все лекарственные вещества данной группы имеют характерные спектры поглощения в ИК- и УФ-областях спектра, Пилокарпина гидрохлорид как оптически активное соединение характеризуется величиной удельного вращения.

Пилокарпин и метронидазол — фотолабильны. Пилокарпин на свету изомеризуется и превращается в изопилокарпин, что приво­дит к потере фармакологической активности:

Кислотно-основные свойства

Производные имидазола — слабые однокислотные основания. Их соли с минеральной кислотой хлороводородной подвергаются гидролизу с образованием кислой среды раствора. Поэтому при оценке качества нормируется предел кислотности или значение pH.

За счет основных свойств лекарственные вещества данной груп­пы образуют с обще алкалоидными реактивами нерастворимые комплексные соли. Для бендазола гидрохлорида характерна реак­ция с раствором йода в кислой среде; при этом образуется полийо­дид в виде осадка красновато-серебристого цвета с перламутровым блеском. Эту реакцию используют в качестве испытания подлин­ности бендазола гидрохлорида.

Бендазола гидрохлорид и клонидина гидрохлорид имеют NH- кислотный центр, за счет чего могут образовывать соли с ионами Аg + и Со 2+ .

Способность основания бендазола гидрохлорида образовывать соль с ионами серебра (осадок белого цвета) учитывают при опре­делении хлорид-иона в остатке кислоты хлороводородной. Основа­ние предварительно осаждают раствором аммиака, осадок отфиль­тровывают, в фильтрате, подкисленном кислотой азотной, открывают хлорид-ион раствором серебра нитрата.

Гидролитическое разложение

Это свойство в первую очередь характерно для пилокарпина гид­рохлорида и обусловлено наличием лактонного цикла. В щелочной среде идет его раскрытие с одновременной изомеризацией веще­ства, что приводит к потере активности:

За счет лактонного цикла пилокарпин дает гидроксамовую пробу.

У клонидина гидрохлорида в щелочной среде идет разрыв коль­ца имидазола.

Специфические реакции

Пилокарпина гидрохлорид вступает в реакцию, называемую про­бой Хелча. Она основана на образовании комплексной соли осно­вания пилокарпина с хромпероксидом (СrО5), К раствору пилокар­пина гидрохлорида добавляют реактивы: кислоту серную, калия дихромат, водорода пероксид и хлороформ. При этом образуются надхромовые кислоты и хромпероксид, который с основанием пи­локарпина образует окрашенную в сине-фиолетовый цвет комп­лексную соль, растворимую в хлороформе. Такую реакцию дают и другие органические основания, растворимые в воде и неспособ­ные к окислению хромпероксидом (эфедрин, антипирин).

Для метронидазола характерна реакция образования азокраси­теля после предварительного восстановления нитрогуппы в ами­ногруппу, имеющую ароматический характер.

Количественное определение

  1. Кислотно-основное титрование в неводной среде (для суб­станций). Среда – кислота уксусная безводная (или муравьиная), титрант — 0,1М раствор кислоты хлорной. Для связывания хлорид- иона добавляют ртути (II) ацетат или ангидрид уксусный. Все ве­щества титруются как однокислотные основания.
  2. Алкалиметрия (при внутриаптечном контроле). Титруют ще­лочью по остатку кислоты хлороводородной. С учетом нестабиль­ности пилокарпина гидрохлорида и клонидина гидрохлорида выделяющиеся в процессе титрования органические основания извле­кают в хлороформ.

Присутствие хлороформа необходимо также при титровании дибазола, так как его основание за счет NН-кислотного центра может частично реагировать с раствором натрия гидроксида, что завыша­ет результаты титрования.

Читайте также  Основные типы химической связи

Физико-химические методы:

  • УФ-спектрофотометрия;
  • ФЭК для пилокарпина гидрохлорида на основе гидроксамовой реакции.

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА

К производным индола относятся ЛС природного и синтетичес­кого происхождения с различным фармакологическим действием: — резерпин (алкалоид раувольфии змеиной

антигипертензивное и нейролептическое средство);

  • индометацин (синтетическое противовоспалительное, жаропо­нижающее и анальгетическое средство);
  • триптофан (природная аминокислота, метаболит);
  • серотонина адипинат (медиатор);
  • суматриптана сукцинат (серотонинергическое средство);
  • ондансетрон, трописетрон (блокаторы серотонина);
  • арбидол (противовирусное средство);
  • винпоцетин (вазодилатор);
  • производные эрголина (алкалоиды спорыньи и их производные: дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, ницерголин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, бромокриптин).

Индол (бензопиррол) – конденсированная система, состоящая из 2 циклов — бензола и пиррола;

Для индола характерна ароматичность, что проявляется в спо­собности к реакциям электрофильного замещения в положениях 2, .3 и 6-м, причем наиболее реакционноспособным является 3-е по­ложение с максимальной электронной плотностью.

Гетероатом азота — «пиррольный», поэтому группа —NН прояв­ляет слабые кислотные свойства. Описание некоторых лекарственных веществ производных индола приводится в табл. 49:

Групповая реакция на производные индола — реакция Ван-Урка

В основе данной реакции лежит процесс электрофильного заме­щения. Реагентом является 4-диметиламинобензальдегид, Испыта­ние проводится в присутствии концентрированной H2SO4 и железа (III) хлорида в качестве окислителя:

В эту реакцию вступают производные индола, имеющие свобод­ные 2-е и 3-е положения. Поэтому для индометацина она отрица­тельна. Резерпин дает ее за счет раскрытия кольца С в присутствии кислот, в результате чего освобождается 2-е положение.

Продукт реакции может существовать в 2 формах. Цвет продук­та реакции зависит от химической структуры исходных веществ и условий проведения реакции. Ее можно проводить и с другими аль­дегидами. Так, для резерпина используют раствор ванилина в кис­лоте хлороводородной.

Индометацин

Химические свойства и методы анализа индометацина связаны с наличием в его молекуле карбоксильной, амидной и метоксидной функциональных групп.

Кислотно-основные свойства. Индометацин из-за наличия кар­боксильной группы относится к -ОН кислотам (рКа — 4,5, т.е. сла­бее уксусной — с рКа 4,2). Он растворим в растворах щелочей и аммиака с образованием солей.

При растворении индометацина в метаноле и последующем до­бавлении щелочи возникает желтое окрашивание вследствие иони­зации и перераспределения электронной плотности.

За счет кислотных свойств индометацин также вступает в реак­ции комплексообразования с ионами тяжелых металлов (Сu 2+ и Fе 3+ ) с образованием нерастворимых окрашенных осадков.

Гидроксамовая реакция обусловлена наличием амидной группы (химизм — см. с. 186).

Образование арилметанового красителя с реактивом Марки воз­можно за счет метокси-группы в 5-м положении (химизм — см. с. 11).

Кислотные свойства индометацина позволяют проводить коли­чественное определение лекарственного вещества методом алкали­метрии. Растворитель — ацетон или метанол, которые предвари­тельно освобождают от углерода оксида (IV) путем пропускания азота. Титруют по фенолфталеину 0,1 М раствором натрия гидро­ксида в токе азота.

Резерпин

По химическому строению — это дважды сложный эфир резер­пиновой кислоты (океикислота), у которой карбоксильная группа этерифипирована метанолом, а спиртовой гидроксил – 3,4,5-триметоксибензойной кислотой. В основе кислоты резерпиновой ле­жит пентациклическая система иохимбана, включающая следую­щие циклы:

А + В – индол; С + D — хинолизидин; Е циклогексан:

Резерпин содержит 6 асимметрических атомов углерода, поэто­му оптически активен, имеет левое вращение. Для характеристики его качества используют величину удельного вращения.

Резерпин поглощает свет в ИК- и УФ-областях спектра. Хромо­форные группы — индол и кислота три метоксибензо иная обуслов­ливают характерный УФ-спектр, имеющий 2 полосы поглощения с максимумами при 268 и 295 нм. Эти данные также используют для идентификации и оценки чистоты лекарственного вещества.

Кислотно-основные свойства. Резерпин — слабое однокислот­ное основание. Центром основности является атом азота в 4-м по­ложении хинолизидинового цикла, имеющего локализованную пару электронов. Группа NН, где атом азота пиррольный, является цен­тром кислотности.

Как азотсодержащее органическое основание резерпин дает осад­ки комплексных солей с общеалкалоидными реактивами, напри­мер комплексную соль с аммония рейнекатом, которую идентифи­цируют по характерной Тпл.

За счет основности он также образует ионы-ассоциаты с вещества­ми кислотного характера (например, с индикаторами), что использу­ют для количественного экстакционно-фотометрическото анализа.

Гидролитическое разложение. Как сложный эфир резерпин гид­ролизуется с образованием 3 соединений: кислоты резерпиновой, спирта метанола и кислоты гриметоксибензойной. Указанные про­дукты разложения подтверждают химическую структуру резерпина.

Гидроксамовая проба. Данная реакция обусловлена наличием сложно-эфирных 1рупп.

Электрофильное замещение (реакция Ван-Урка). Сам резерпин непосредственно не вступает в SЕ-реакции, но в присутствии кис­лот происходит раскрытие кольца С и освобождается реакционно­способное 2-е положение, по которому происходит взаимодействие е ароматическим альдегидом:

ГФ для определения подлинности резерпина предлагает в каче­стве электрофила альдегид ванилин; в присутствии кислоты хлоро­водородной возникает розовое окрашивание.

Окисление и эпимеризация. Резерпин – лабильное соединение, которое изменяется под действием кислорода и УФ-излучения.

Эпимеризация происходит под действием УФ-излучения. При этом изменяется конфигурация при С3, — атом водорода переходит в α-положение, в результате чего образуется неактивный 3-изорезерпин.

Окисление обусловлено действием кислорода воздуха или дру­гих окислителей:

Данное свойство используют для определения подлинности ре­зерпина. ГФ рекомендует окисление лекарственного вещества ра­створом натрия нитрита в кислой среде; наблюдается зеленая флю­оресценция.

Неустойчивость резерпина по отношению к кислороду воздуха и свету необходимо учитывать при его хранении.

Количественное определение

Проводят методом кислотно-основного титрования в неводной среде. Растворитель — кислота уксусная безводная; титрант – 0,1 М раствор кислоты хлорной.

Сравнительный анализ качественных реакций, используемых для идентификации и обнаружения примесей по различным фармакопеям, на примере метенамина

Работа призёра открытой городской научно-практической конференции «Старт в медицину» в секции «Химия в фармации и медицине»

Цель

Провести испытания на подлинность и чистоту препарата метенамин.

Описание

Контролю качества лекарственных средств (ЛС) придаётся самое серьёзное значение во всём мире. Во всех странах основным документом, регламентирующим качество ЛС, являются фармакопеи. Все химические вещества, которые применяются в России как лекарственные средства, должны отвечать требованиям действующей

с 2018 года Государственной фармакопеи (ГФ) XIV издания. С введением новой фармакопеи является актуальным сравнение методов и методик, используемых для идентификации ЛС и определения их чистоты по разным государственным фармакопеям.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ реакций подлинности по фармакопеям ГФ Х, ГФ XIV, USP (США) 29.

2. Сравнить качественные реакции на примеси по ГФ Х, ГФ XIV, USP 29.

3. Сравнить реакции подлинности и анализа чистоты одноименных ионов и химических веществ.

4. Изучить строение, синтез, химические и фармакологические свойства метенамина.

5. Провести анализ подлинности и чистоты метенамина по ГФ Х и ГФ XIV.

Стандартизация и контроль качества лекарственных средств проводятся по трём основным направлениям: установление подлинности (идентификация), анализ чистоты (определение примесей), количественное определение.

Показатели качества ЛС вместе с методиками анализа по каждому показателю излагаются в специальной нормативной документации – государственной фармакопее каждой страны.

В настоящее время активно рассматриваются проблемы гармонизации фармакопей разных стран. Требования, применяемые для оценки качества фармацевтических препаратов, должны быть согласованы различными странами.

В исследовании сравнили методики проведения химических методов анализа − реакций на подлинность неорганических катионов и анионов, изложенных в Государственных фармакопеях Российской Федерации X и XIV издания, а также в фармакопее USP (США) 29.

С 2018 года действующей ГФ в Российской Федерации является ГФ XIV.

Метенамин – лекарственное средство антибактериального действия. На примере анализа метенамина показаны различные подходы к анализу подлинности и чистоты по разным фармакопеям. Выбор этого лекарственного средства обусловлен тем, что и в анализе подлинности, и в анализе чистоты определяются ионы аммония и формальдегид, но используемые для этих целей реакции разные.

Оснащение и оборудование, использованное в работе

  • лабораторная посуда;
  • газовая горелка;
  • весы аналитические;
  • баня комбинированная лабораторная.

Результаты

1. Сравнительный анализ реакций подлинности лекарственного вещества по фармакопеям ГФ Х, ГФ XIV, USP (США) 29 показал, что согласно статьям фармакопеи «Общие реакции подлинности» и «Испытания на чистоту» практически полностью гармонизированы.

2. Исследование метенамина по показателю подлинности по фармакопейным статьям ГФ Х и XIV проводится одинаково. Метенамин по показателю подлинности соответствует требованию фармакопейных статей ГФ X и ГФ XIV.

3. Метенамин по показателю чистоты соответствовал требованиям ГФ XIV, но не соответствовал требованиям ГФ X.

4. По ГФ X примеси ионов аммония и свободного формальдегида недопустимы, а по ГФ XIV эти ионы допустимы в определённом количестве.

Перспективы использования результатов работы

Результаты работы использованы для подготовки учебного пособия «Фармацевтическая химия», а также для подготовки к лекциям и практическим занятиям по темам: «Общие реакции подлинности лекарственного вещества», «Анализ чистоты лекарственных средств», «Контроль качества лекарственных средств производных альдегидов».

Сотрудничество с вузом/учреждением при создании работы

ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Особое мнение

«Проект «Медицинский класс в московской школе» и конференция «Старт в медицину» дают возможность приобрести необходимые навыки для дальнейшей учёбы и работы; понять особенности выбранной профессии. Особое значение для меня имела возможность проведения работы в стенах ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России»

Метронидазол

Метронидазол (Metronidazolum)

Регистрационный номер: ЛС – 002728

Торговое название препарата: метронидазол

Международное непатентованное название: метронидазол

Лекарственная форма: таблетки

Состав: 1 таблетка в качестве активного вещества содержит метронидазол 250 мг; вспомогательные вещества: сахар молочный (лактоза), крахмал картофельный, кислота стеариновая, метилцеллюлоза.

Описание: Таблетки белого или белого с желтовато-зеленоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с риской и фаской.

Фармакотерапевтическая группа: противомикробное и противопротозойное средство КодАТХ: [J01XD01]

Фармакологические свойства

Противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonela spp., Prevotella (P.bivia, P.buccae, P.disiens) и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.). Минимальная подавляющая концентрация для этих штаммов составляет 0,125-6,25 мкг/мл.

Читайте также  Химические источники тока

В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу).

К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов. Увеличивает чувствительность опухолей к облучению, вызывает сенсибилизацию к алкоголю (дисульфирамоподобное действие), стимулирует репаративные процессы.

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая (биодоступность не менее 80 %). Обладает высокой проникающей способностью, достигая бактерицидных концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, включая легкие, почки, печень, кожу, спинно-мозговую жидкость, мозг, желчь, слюну, амниотическую жидкость, полости абсцессов, вагинальный секрет, семенную жидкость, грудное молоко. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Объем распределения: взрослые — примерно 0,55 л/кг, новорожденные – 0,54-0,81 л/кг.

Максимальная концентрация препарата в крови (Сmах) составляет от 6 до 40 мкг/мл в зависимости от дозы. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) — 1-3 ч. Связь с белками плазмы — 10-20 %.

В организме метаболизируется около 30-60 % метронидазола путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

Период полувыведения (Т1/2) при нормальной функции печени — 8ч (от 6 до 12 ч), при алкогольном поражении печени — 18 ч (от 10 до 29 ч), у новорожденных: родившихся при сроке беременности — 28-30 нед — примерно 75 ч, соответственно, 32-35 нед — 35 ч, 36-40 нед — 25 ч. Выводится почками 60-80 % (20 % в неизмененном виде), через кишечник — 6-15 %.

Почечный клиренс – 10,2 мл/мин. У больных с нарушением функции почек после повторного введения может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови (поэтому у больных с тяжелой почечной недостаточностью частоту приема следует уменьшать).

Метронидазол и основные метаболиты быстро удаляются из крови при гемодиализе (Т1/2 сокращается до 2,6 ч). При перитонеальном диализе выводится в незначительных количествах.

Показания

Протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени, кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз, гиардиазис, балантидиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз, трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит. Инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. В. fragilis, В. distasonis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron, В. vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции центральной нервной системы (ЦНС), в т.ч. менингит, абсцесс мозга, бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких.

Инфекции, вызываемые видами Bacteroides, включая группу В. fragilis, видами Clostridium, Peptococcus и Peptostreptococcus: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов таза (эндометрит, эндомиометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища после хирургических операций), инфекции кожи и мягких тканей.

Инфекции, вызываемые видами Bacteroides, включая группу В. fragilis и видами Clostridium: сепсис.

Псевдомембранозный колит (связанный с применением антибиотиков).

Гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori, алкоголизм.

Профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, околоректальной области, апендэктомия, гинекологические операции).

Лучевая терапия больных с опухолями — в качестве радиосенсибилизирующего средства, в случаях, когда резистентность опухоли обусловлена гипоксией в клетках опухоли.

Противопоказания

Гиперчувствительность, лейкопения (в т.ч. в анамнезе), органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия), печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз), беременность (I триместр), период лактации.

С осторожностью — беременность (II-III триместры), почечная/печеночная недостаточность. Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

Способ применения и дозы

Внутрь, во время или после еды (или запивая молоком), не разжевывая.

При трихомониазе- по 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней или по 400 мг 2 раза в сутки в течение 5-8 дней. Женщинам необходимо дополнительно назначать метронидазол в форме вагинальных свечей или таблеток. При необходимости, можно повторить курс лечения или повысить дозу до 0,75-1 г/сут. Между курсами следует сделать перерыв в 3-4 нед. с проведением повторных контрольных лабораторных исследований. Альтернативной схемой терапии является назначение по 2 г однократно пациенту и его половому партнеру.

Детям 3-5 лет — 250 мг/сут; 5-10 лет — 250-375 мг/сут, старше 10 лет — 500 мг/сут. Суточную дозу следует разделить на 2 приема. Курс лечения — 10 дней.

При лямблиозе — по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней.

Детям 3 -5 лет — по 250 мг/сут, 5-8 лет — по 375 мг/сут, старше 8 лет — по 500 мг/сут (в 2 приема). Курс лечения — 5 дней.

При гиардиазисе — по 15 мг/кг/сут в 3 приема в течение 5 дней.

Взрослым: при бессимптомном амебиазе (при выявлении кисты) суточная доза — 1-1,5 г (по 500 мг 2-3 раза в сутки) в течение 5-7 дней.

При хроническом амебиазе суточная доза – 1,5 г в 3 приема в течение 5-10 дней, при острой амебной дизентерии – 2,25 г в 3 приема до прекращения симптомов.

При абсцессе печени максимальная суточная доза – 2,5 г в 1 или 2-3 приема, в течение 3-5 дней, в комбинации с антибиотиками (тетрациклинами) и др. методами терапии.

Детям 3 лет — 1/4 дозы взрослого, 3-7 лет — 1/3 дозы взрослого, 7-10 лет — 1/2 дозы взрослого.

При балантидиазе — 750 мг 3 раза в сутки в течение 5-6 дней.

При язвенном стоматите взрослым назначают по 500 мг 2 раза в сутки в течение 3-5 дней; детям в этом случае препарат не показан.

При псевдомембранозном колите — по 500 мг 3-4 раза в сутки.

Для эрадикации Helicobacter pylori — по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней (в составе комбинированной терапии, например, комбинации с амоксициллином 2,25 г/сут).

При лечении анаэробной инфекции максимальная суточная доза – 1,5-2 г.

При лечении хронического алкоголизма назначают по 500 мг/сут на период до 6 (не более) мес.

Для профилактики инфекционных осложнений — по 750-1500 мг/сут в 3 приема за 3-4 дня до операции или однократно 1 г в первые сутки после операции. Через 1-2 дня после операции (когда уже разрешен прием внутрь) — по 750 мг/сут в течение 7 дней.

При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 10 мл/мин) суточная доза должна быть уменьшена вдвое.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: диарея, анорексия, тошнота, рвота, кишечная колика, запоры, «металлический» привкус во рту, сухость во рту, глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение координации движений, атаксия, спутанность сознания, раздражительность, депрессия, повышенная возбудимость, слабость, бессонница, головная боль, судороги, галлюцинации, периферическая невропатия.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, гиперемия кожи, заложенность носа, лихорадка, артралгии.

Со стороны мочеполовой системы: дизурия, цистит, полиурия, недержание мочи, кандидоз, окрашивание мочи в красно-коричневый цвет.

Прочие: нейтропения, лейкопения, уплощение зубца Т на электрокардиограмме.

Взаимодействие

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов, что ведет к увеличению времени образования протромбина.

Аналогично дисульфираму, вызывает непереносимость этанола. Одновременное применение с дисульфирамом может привести к развитию различных неврологических симптомов (интервал между назначением — не менее 2 нед).

Циметидин ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений. Одновременное назначение препаратов, стимулирующих ферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять элиминацию метронидазола, в результате чего понижается его концентрация в плазме.

При одновременном приеме с препаратами лития, может повышаться концентрация последнего в плазме и развитие симптомов интоксикации.

Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид). Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола.

Особые указания

В период лечения противопоказан прием этанола (возможно развитие дисульфирамо-подобной реакции: спастические боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, внезапный прилив крови к лицу).

В комбинации с амоксициллином не рекомендуется применять у пациентов моложе 18 лет.

При длительной терапии необходимо контролировать картину крови.

При лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса.

Появление атаксии, головокружения и любое др. ухудшение неврологического статуса больных требует прекращения лечения.

Может иммобилизовать трепонемы и приводить к ложноположительному тесту Нельсона.

Окрашивает мочу в темный цвет.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половой жизни. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Лечение не прекращается во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение трех очередных циклов до и после менструации.

После лечения лямблиоза, если симптомы сохраняются, через 3-4 нед. провести 3 анализа кала с интервалами в несколько дней (у некоторых успешно леченных больных непереносимость лактозы, вызванная инвазией, может сохраняться в течение нескольких недель или месяцев, напоминая симптомы лямблиоза).

В период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

В связи с возможностью появления головокружения и других побочных эффектов, связанных с приемом препарата, рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и другими механизмами.

Таблетки 250 мг. 10 таблеток в контурной ячейковой или безъячейковой упаковке. 2, 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Контурные ячейковые и контурные безъячейковые упаковки с равным количеством инструкций по применению без вложения в пачку из картона.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: