Фармакологическая характеристика фторхинолонов - ABCD42.RU

Фармакологическая характеристика фторхинолонов

Фторхинолоны: Препараты группы фторхинолонов

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Антимикробные препараты группы хинолонов включают большое число вешеств, являющихся производными близких по химической структуре нафтиридина и хинолина (в молекуле нафтиридина атом азота замещен на атом углерода в положении 8 нафтиридинового ядра, рис. 1).

Первым препаратом хинолонового ряда была налидиксовая кислота, синтезированная в 1962 году на основе нафтиридина. Препарат имеет ограниченный спектр антимикробного действия с активностью в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, в основном — энтеробактерий. Фармакокинетика налидиксовой кислоты отличается низкими концентрациями препарата в сыворотке крови, плохим проникновением в органы, ткани и клетки макроорганизма; препарат в высоких концентрациях обнаруживается в моче и содержимом кишечника. Отмечалось быстрое развитие резистентно-сти микробов к препарату. Эти свойства налидиксовой кислоты определили ее достаточно ограниченное применение, в основном при лечении инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций. Дальнейшие поиски в ряду хинолонов привели к созданию ряда антимикробных препаратов, свойства которых принципиально не отличались от налидиксовой кислоты, а быстрое развитие к ним резистентности у клинических штаммов микроорганизмов ограничивало их использование, хотя ряд препаратов применяются До настоящего времени (например, оксолиниевая кислота, пипемидиевая кислота).

Дальнейшие поиски в ряду хинолонов привели к получению ряда соединений с принципиально новыми свойствами. Это было достигнуто в результате введения атома фтора в молекулу хинолина или нафтиридина, причем только в положении 6 (рис. 1). Синтезированные соединения получили название «фтор-хинолоны». Первым препаратом группы фторхинолонов был флумехин.Созданные на основе синтезированных фторированных хинолонов препараты получили широкое применение в клинике для печения бактериальных инфекций разного генеза и локализации.

Рис. 1.
Структурная формула хинолина и нафтиридина (А) и их фторированных производных (Б)

Рис. 2.
Структурная формула фторхинолонов

В молекуле каждого соединения класса хинолонов имеется шестичленный цикл с СООН-группой в положении 3 и кетогруппой (С=О) в положении 4 — фрагмент пиридона (рис. 2), определяющий основной механизм действия хинолонов — ингибирование ДНК-гиразы и соответственно антимикробную активность. На основании этой химической особенности молекулы иногда эти соединения называют «4-хинолоны». Аналогичные хинолонам химические соединения, не имеющие в молекуле фрагмента пиридона и кето-группы в положении 4, не ингибируют ДНК-гиразу. Выраженность ингибирования ДНК-гиразы, широта антимикробного спектра, фармакокинетические свойства отдельных препаратов зависят от обшей структуры молекулы и характера радикалов в каком-либо положении цикла.

Независимо от наличия (или отсутствия) атома фтора все химические соединения класса хинолонов обладают единым механизмом действия на микробную клетку — ингибирование ключевого фермента бактерий — ДНК-гиразы, определяющего процесс биосинтеза ДНК и деления клетки. На основании единого механизма антимикробного действия хинолоны и фторхинолоны получили обобщенное название «ингибиторы ДНК-гиразы».

Как было отмечено выше, основным химическим отличием фторхинолонов от хинолонов является наличие атома фтора в положении 6 молекулы. Показано, что введение другого заместителя вместо фтора (другого галоида, алкильного радикала и др.) снижает выраженность антимикробного действия. Попытки введения дополнительных атомов фтора (ди- и триф-торхинолоны) не привели к принципиальным изменениям в активности соединений, но позволили модифицировать ряд свойств (повышение активности в отношении некоторых групп микроорганизмов, изменение фармакокинетических свойств).

Несмотря на сходство химического строения нефторированных и фторированных хинолонов, они существенно отличаются по своим свойствам (табл. 1). Эти различия в свойствах дают основание рассматривать фторхинолоны в качестве самостоятельной группы препаратов в рамках класса хинолонов.

В настоящее время номенклатура фторхинолонов насчитывает около 20 препаратов. Основные фторхинолоны, нашедшие применение в клинике, представлены в табл. 2.

Таблица 1.
Сравнительная характеристика фторированных и нефторированных хинолонов [7]

Фторхинолоны

Нефторированные хинолоны

Широкий антимикробный спектр: грам-положительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, микобактерии, микоплазмы, хламидии, риккетсии, боррелии

Ограниченный антимикробный спектр: преимущественная активность в отношении Enterobacteriaceae

Выраженный постантибиотический эффект

Постантибиотический эффект слабо выражен или отсутствует

Высокая биодоступность при приеме внутрь

Низкая биодоступность при приеме внутрь

Хорошие фармакокинетические свойства: быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта, длительное пребывание в организме, хорошее проникновение в органы, ткани и клетки, элиминация почечным и внепочеч-ным путем

Низкие концентрации в сыворотке крови, плохое проникновение в органы, ткани и клетки; высокие концентрации в моче и фекалиях

Применение внутрь и парентерально

Применение только внутрь

Широкие показания к применению: бактериальные инфекции различной локализации, хламидиозы, микобакте-риозы, риккетсиозы, боррелиоа Системное действие при генерализованных инфекциях

Ограниченные показания к применению: инфекции мочевыводяших путей, некоторые кишечные инфекции (дизентерия, энтероколит). Отсутствие системного действия при генерализованных инфекциях

Относительно низкая токсичность

Относительно низкая токсичность

Хорошая переносимость больными

Хорошая переносимость больными

Артротоксичность в эксперименте для неполовозрелых животных в определенные возрастные периоды

Артротоксичность в эксперименте для неполовозрелых животных в определенные возрастные периоды

Применение у взрослых больных; ограничения к применению в педиатрии (в период роста и формирования костно-суставной системы) на основании экспериментальных данных

Применение у взрослых больных и в педиатрии (несмотря на данные по арт-ротоксичности в эксперименте)

Не все препараты одинаково широко используются в клинике. Наиболее широко применяются ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин. Все они зарегистрированы в России. Кроме указанных препаратов в России были зарегистрированы эноксацин, спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Следует отметить, что в связи с побочными эффектами, выявившимися после успешного проведения широких межнациональных, многоцентровых (во многих случаях контролируемых) испытаний, некоторые препараты (темафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин) были отозваны фирмами-производителями с фармацевтического рынка или были введены существенные ограничения к их применению.

Таблица 2.
Фторированные антимикробные препараты , являющиеся производными хинолина и нафтиридина

13. Клинико-фармакологическая характеристика фторхинолонов

Фторхинолоны являются одной из самых распространенных и используемых групп антимикробных препаратов благодаря высокой активности в отношении широкого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей. По количеству входящих препаратов в эту группу они уступают разве что бета-лактамным

антибиотикам. Фторхинолоны—результат «чистого» химического синтеза.

Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической

практике в начале 80-х годов прошлого столетия. Понадобилось всего четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого различного генеза и локализации.

Существует ряд классификаций, в подавляющее большинство которых включены и хинолоны. Одна из распространенных классификаций, предложеная Quintilliani R. с соавт. в 1999 году, представлена в табл. 1.

Классификация отражает, с одной стороны, генерацию, а с другой – расширение спектра антимикробного действия фторхинолонов с акцентами на менее подверженных или не склонных микробов к действию фторхинолонов предшествующих генераций.

I – нефторированные хинолоны

Налидиксовая кислота

Оксолиновая кислота

Пипемидовая кислота

II – «грамотрицательные» фторхинолоны

Норфлоксацин (F=35-40%) создает высокие концентрации в ЖКТ и МВП.

Ципрофлоксацин (F=80%)

Пефлоксацин

Офлоксацин (F=90-95%)хуже действует на Ps.aeruginosa.

Ломефлоксацин

III – «респираторные» фторхинолоны

Левофлоксацин

Спарфлоксацин

IV – респираторные» + «антианаеробные»

Моксифлоксацин

Гемифлоксацин

Гатифлоксацин

Фторхинолоны хорошо всасываются в ЖКТ с достижением максимума концентрации в средах организма в первые 3 ч. и циркуляцией в них в терапевтических концентрациях 5–10 ч., что позволяет их назначать 2 раза в сутки. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступность фторхинолонов при приеме внутрь достигает 80–100 %. Исключением является только норфлоксацин с биодоступностью 35–40 %. Фторхинолоны хорошо проникают в различные ткани организма, создавая концентрации близкие к сывороточным или превышающие их. Это обусловлено их физико-химическими свойствами: высокой липофильностью и низким связыванием с белками. В тканях ЖКТ, мочеполовых и дыхательных путей, почек, синовиальной жидкости их концентрация составляет более 150 % по отношению к сывороточной, показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50–150 %, а в спинно-мозговую жидкость, жир и ткани глаза – менее 50 %.

Фторхинолоны хорошо проникают не только в клетки человеческого организма (полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), но и в клетки микроорганизмов, что имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.

Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путем. Почти полностью почечным путем выводится офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами – пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение.

В основе механизма действия фторхинолонов лежит угнетение ДНК-гиразы или топоизомеразы IV микробов, что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонам развивается относительно медленно. Она связана с мутациями генов, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через пориновые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него путем активации белков выброса.

Спектр антимикробного действия

Спектр антимикробного действия фторхинолонов охватывает аэробных и анаэробных бактерий, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, борелии и некоторые простейшие.

I – нефторированные хинолоны

Грамм (–) микрофлора (семейство Enterobacteriaceae)

II – «грамотрицательные» фторхинолоны

Грамм (–) микрофлора, S. aureus, низкая активность против Streptococcus pneumoniaе, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae

III – «респираторные» фторхинолоны

Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae

IV – респираторные» + «антианаеробные»

Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, неспорообразующие анаэробов

Фторхинолоны имеют естественную активность в отношении грамотрицательных бактерий семейств Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus и Moraxella, высокоактивны в отношении легионелл, микоплазм и хламидий, а также проявляют, хотя и меньшую, активность к неферментирующим грамотрицательным бактериям, грамположительным коккам, микобактериям и анаэробам. Разные фторхинолоны по-разному действуют как на разные группы, так и отдельные виды микробов.

Читайте также  Финансово-кредитные кризисы. Сущность, причины, последствия

К фторхинолонам II поколения малочувствительны большинство стрептококков (в частности пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы. Не действуют они на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением обладают более высокой активностью к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные) и атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы).

Фторхинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят препараты предшествующих поколений, показывая также высокую активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, причем даже в виде монотерапии.

Показания по использованию в клинической практике

Хинолоны I поколения:

– Инфекции мочевыводящих путей: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций (не следует применять при остром пиелонефрите).

– Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).

Фторхинолоны:

– Инфекции верхних дыхательных путей: синусит, особенно вызванный полирезистентнымы штаммами, злокачественный наружный отит.

– Инфекции нижних дыхательных путей: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.

– Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.

– Инфекции органов малого таза.

– Инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит).

– Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.

– Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).

– Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.

– Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).

Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей и простатите.

Важное преимущество фторхинолонов – высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. Однако при микобактериозах, аэробно-анаэробных и стрептококковых (из стрептококков различных групп) инфекциях их необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии.

Следует помнить, что фторхинолоны не показаны при энтерококковой инфекции, протозойных заболеваниях, микозах, вирусной инфекции, сифилисе и некоторых других состояниях.

Фторхинолоны II поколения из-за невысокой природной активности к грамположительным микробам, прежде всего Streptococcus pneumoniae, не рекомендуются для лечения внебольничных респираторных инфекций. Напротив, фторхинолоны III и IV поколений помимо высокой антимикробной активности характеризуются свободным проникновением в неклеточные и клеточные структуры дыхательных путей, благодаря чему их концентрации здесь оказываются выше, чем в сыворотке крови, что

позволило рекомендовать их для лечения респираторных инфекций.

Фторхинолоны III и IV поколений имеют бактерицидную активность

с постантибиотическим действием и характеризуются длительной циркуляцией в организме с большим периодом полувыведения. Благодаря этому они назначаются всего 1 раз в сутки, что весьма удобно на практике.

Фармакологическая характеристика фторхинолонов

С.В. Сидоренко
Научно-исследовательский институт детских инфекций, Санкт-Петербург
Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва

Приводятся сравнительные данные бактериологической активности фторхинолонов, результаты клинического применения моксифлоксацина при различных инфекционных заболеваниях дыхательных путей. Рассмотрены перспективные направления применения моксифлоксацина при лечении множественноустойчивого туберкулеза, при инфекциях, вызванных H.pylori, интраабдоминальных инфекциях, инфекцих кожи и мягких тканей и др.
Ключевые слова: хинолоны, антибактериальная активность, клиническое применение, моксифлоксацин.

Fluoroquinolones: properties and clinical application
S.V.Sidorenko

Comparative data regarding bacteriological efficacy of fluoroquinolones and results of clinical use of moxifloxacin in different infectious upper respiratory tract diseases are presented. Perspective approaches to moxifloxacin use in resistant tuberculosis, H.Pylory infections, intraabdominal, skin, soft tissue infections and others are considered.
Keywords: fluoroquinolones, antibacterial activity, clinical application, moxifloxacin.

Хинолоны на сегодняшний день рассматриваются как одна из важнейших групп антибактериальных препаратов. История хинолонов началась с внедрения в медицинскую практику в 1962 г. налидиксовой кислоты, до сих пор сохраняющей определенное значение при лечении инфекций мочевыводящих путей. Основным направлением развития хинолонов как класса антибактериальных препаратов было расширение спектра и повышение уровня антибактериальной активности. Первым важным шагом в этом направлении был синтез фторированных производных (фторхинолонов). Хинолоны и ранние фторхинолоны характеризовались активностью преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий. Следующим важным шагом в развитии этой группы антибактериальных препаратов стали соединения с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий.
К настоящему времени предложено несколько классификаций хинолонов, основанных на особенностях механизма действия, фармакокинетики и клинической эффективности отдельных препаратов (табл. 1), однако ни одна из них не стала общепризнанной. В этой связи ссылка на принадлежность того или иного препарата к какому-либо поколению хинолонов (без указания автора классификации) может привести лишь к путанице. В приведенных классификациях сохраняются препараты, как исключенные из медицинской практики, так и не разрешенные к применению. Для практических целей среди всех фторхинолонов часто выделяют группу «респираторных» или «антипневмококковых» препаратов. Из фторхинолонов, доступных на рынке Российской Федерации, в указанную группу включают левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин.

Механизмы действия, резистентности и спектр антимикробной активности хинолонов
Все фторированные и нефторированные хинолоны, несмотря на некоторые нюансы, характеризуются принципиально общим механизмом действия. Их мишенью являются бактериальные топоизомеразы (топоизомераза IV и ДНК-гираза), ферменты, осуществляющие изменение пространственной конфигурации молекулы бактериальной ДНК на различных этапах ее репликации. Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. Так, ДНК-гираза состоит из двух субъединиц gyrА и двух субъединиц gyrB (гены gyrА и gyrB). Топоизомераза IV – из субъединиц parC и parE (гены parC и parE). Основная функция ДНК-гиразы заключается в поддержании отрицательной суперспирализации бактериальной хромосомы. Топоизомераза IV осуществляет разделение родительской хромосомы на две дочерние после завершения процесса репликации.
Хинолоны, обладая низкой аффинностью к свободным молекулам топоизомераз или ДНК, проявляют высокое сродство к комплексу ДНК-фермент. Участок связывания хинолонов с комплексом ДНК-фермент получил название «хинолоновый карман». В формировании «хинолонового кармана» принимают участие все субъединицы фермента и молекула ДНК.
Поскольку топоизомеразы выполняют различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолоновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство и который, следовательно, подавляется в первую очередь.
С механизмом действия хинолонов связан основной механизм устойчивости к этим препаратам, проявляющийся в снижении их аффинности к комплексу ДНК-фермент. Снижение аффинности происходит в результате спонтанных мутаций, приводящих к аминокислотным заменам в участках полипептидных цепей ДНК-гиразы или топоизомеразы IV, входящих в состав «хинолонового кармана».
Грамотрицательные бактерии. У грамотрицательных бактерий все хинолоны, доступные в медицинской практике, проявляют наибольшее сродство к ДНК-гиразе, именно этот фермент является первичной мишенью их действия, а сродство к нему определяет уровень активности препаратов. Первые хинолоны – налидиксовая кислота и циноксацин проявляют активность в отношении некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae, прежде всего кишечной палочки, протея, клебсиелл. Спектр и уровень активности в отношении грамотрицательных бактерий более поздних фторхинолонов (начиная с норфлоксацина) существенно выше.
Пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин офлоксацин и левофлоксацин, а также спарфлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и моксифлоксацин характеризуются сходной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В качестве примера в табл. 2 приведены данные об антимикробной активности ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина.
К препаратам высокочувствительны все представители семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (МПК колеблется в пределах 0,03-0,5 мкг/мл). Менее чувствительны псевдомонады и другие неферментирующие микроорганизмы (МПК в пределах 2,0-8,0 мкг/мл). При этом необходимо отметить, что по уровню активности в отношении P. aeruginosa ципрофлоксацин несколько превосходит другие, даже наиболее новые фторхинолоны.
Грамположительные бактерии. В отличие от грамотрицательных бактерий, грамположительные существенно различаются по уровню чувствительности к отдельным фторхинолонам. Эти различия определяются особенностями взаимодействия фторхинолонов и топоизомераз грамположительных бактерий. Достаточно твердо установлено, что у S.pneumoniae для норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина первичной мишенью действия является топоизомераза IV. Активность рассматриваемой группы хинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов существенно меньше, чем в отношении грамотрицательных. Так в отношении стафилококков их МПК колеблется в пределах 0,5-1,0 мкг/мл, а в отношении стрептококков (прежде всего пневмококков) и энтерококков в пределах 1,0-2,0 мкг/мл. В качестве примера, в табл. 2 приведены данные об активности в отношении грамположительных бактерий ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. Такой уровень активности имеет ограниченное клиническое значение. Атипичные патогены (хламидии и микоплазмы) и анаэробы мало чувствительны к ципрофлоксацину, офлоксацину и их аналогам. Некоторое клиническое значение имеет активность офлоксацина в отношении Chlamydia trachomatis.
Более новые фторхинолоны, начиная со спар-флоксацина, проявляют высокую активность в отношении ДНК-гиразы грамположительных бактерий и, как следствие, высокую антибактериальную активность в отношении этих микроорганизмов. С клинической точки зрения основное значение имеет повышение активности в отношении пневмококков, благодаря чему эти препараты получили название «антипневмококковые» или «респираторные» фторхинолоны. Наиболее типичным представителем «респираторных» фторхинолонов является моксифлоксацин. Важным свойством моксифлоксацина является высокая активность в отношении атипичных патогенов (хламидий и микоплазм), а также появление активности в отношении анаэробов.
Здесь уместно сделать замечание по поводу классификации фторхинолонов. С микробиологической точки зрения ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин следует отнести в одну группу, как это и сделано в большинстве классификаций. Выделение левофлоксацина в самостоятельное поколение в классификации Paul Ehrlich Society for Chemotherapy [4] и широкое распространение этой классификации в отечественной литературе выглядят необоснованным.

Фармакокинетика и фармакодинамика фторхинолонов, особенности формирования устойчивости
Фторхинолоны, как группа антибактериальных препаратов, характеризуются высокой биодоступностью, большим объемом распределения, хорошим проникновением в ткани и умеренным связыванием с белками плазмы. При приеме внутрь биодоступность моксифлоксацина приближается к 90%, максимальная концентрация препарата в сыворотке крови (4,5 мкг/мл) достигается через 1,2 ч, период полувыведения превышает 12 ч. Моксифлоксацин на 50% связывается с белками плазмы, объем распределения составляет 2,7 л/кг, площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) (Area Under the Curve – AUC) – 48 мкг/мл×ч. С мочой выводится 20% моксифлоксацина, незначительная часть препарата метаболизируется, остальная – выводится внепочечными путями. На фоне почечной недостаточности нет необходимости корригировать дозы моксифлоксацина.
Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина, как и других фторхинолонов, определяется величиной такого интегрального параметра как отношение площади под фармакокинетической кривой к МПК – ПФК/МПК. Минимальные значения этого параметра, при которых наблюдают клиническую и бактериологическую эффективность фторхинолонов при лечении пневмококковых инфекций, составляют 30-40. Традиционные фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) не обеспечивают таких значений. Для моксифлоксацина (400 мг однократно) этот параметр составляет 200, для левофлоксацина (750 мг однократно) – 71. Необходимо также отметить, что для предотвращения селекции устойчивости пневмококков к фторхинолонам в процессе терапии значения ПФК/ МПК должны превышать 100 [5].

Читайте также  Роль почв в природе

Современные фторхинолоны в профилактике и лечении воспалительных осложнений глаз у больных сахарным диабетом второго типа

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Офтаквикс, Современные фторхинолоны, осложнения глаз у больных сахарным диабетом второго типа, феномен Тиндаля

На современном этапе развития офтальмологии достигнуты большие успехи в области микрохирургии катаракты. Возможности современной аппаратуры, усовершенствование микрохирургических технологий способствуют достижению высокого визуального результата операции при наименьшем риске возникновения интра- и послеоперационных осложнений.

Тем не менее одной из наиболее частых причин снижения функциональных результатов после экстракции катаракты является развитие воспалительных осложнений различной степени выраженности в послеоперационном периоде (табл. 1) [1–5]. Так, частота развития экссудативно-воспалительных реакций составляет 1,8–21,5% [1–3], а эндофтальмита – в среднем около 0,2% [4, 5].

У больных сахарным диабетом (СД) второго типа на фоне изменения иммунологического статуса повышен риск развития гнойно-воспалительных процессов в различных органах и тканях. Концентрации условно-патогенных микроорганизмов в конъюнктивальной полости больных СД значительно превышают таковые у соматически здоровых пациентов [6, 7], с чем связано более частое развитие рецидивирующих халязионов, вялотекущих увеитов, плохая заживляемость ран в послеоперационном периоде. Таким образом, после экстракции катаракты создаются благоприятные условия для развития экссудативно-воспалительных реакций. При отсутствии предоперационной профилактики частота развития воспалительных осложнений у больных СД повышается до 15–20% [6], а риск развития эндофтальмита – до 0,4% [5].

Согласно рекомендациям Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов (European Society of Cataract and Refractive Surgeons, ESCRS), основанным на результатах многоцентрового исследования с участием около 16 000 пациентов, антибактериальные глазные капли группы фторхинолонов – Офтаквикс (левофлоксацин 0,5%) – признаны наиболее эффективным средством профилактики инфекционных осложнений экстракции катаракты, в том числе и у больных СД второго типа [8].

Этиология и патогенез воспалительных осложнений после экстракции катаракты у больных СД

Наиболее часто послеоперационные воспалительные осложнения вызываются микрофлорой век и конъюнктивы [8, 9]. При отсутствии профилактической санации конъюнктивальной полости с использованием антибактериальных препаратов потенциальные возбудители инфекции обнаруживаются на конъюнктиве в 47–78%, а на коже век – в 100% случаев [6].

В составе бактериальной микрофлоры конъюнктивы взрослых основная доля (до 90%) приходится на грамположительные микроорганизмы, в том числе 55–78% – на коагулазонегативные стафилококки (КНС): S. epidermidis, S. hominis, S. saprophyticus, S. capitis, S. intermedius, S. warneri, S. lugdunensis и др. S. aureus обнаруживается у 5–26% пациентов, штаммы Sreptococcus spp. – у 2%. Значительный удельный вес принадлежит микроорганизмам рода Propionibacterium spp. – 31–47%, реже встречаются коринебактерии – 4–6%, грамотрицательная флора – 6–11% и грибы – 4–6% [6, 7].

По данным исследования EVS (Endophthalmitis Vitrectomy Study – Исследование витрэктомии при эндофтальмитах), возбудителями эндофтальмитов в США в 75–95% случаев являются грамположительные кокки: КНС, золотистый стафилококк и стрептококки [9].

Фармакологические свойства фторхинолонов, применяемых в офтальмологии

Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 1960-х гг., по механизму действия принципиально отличаются от других антибактериальных препаратов, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения.

Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 1980-х гг. (2-е поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия (включая стафилококки), высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 1990-х гг. (3–4-е поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (4-е поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой.
Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать лекарственные формы для местного применения в виде глазных капель.

Препараты фторхинолонового ряда применяются в офтальмологии с 1990-х гг. и доказали свою эффективность в профилактике и лечении воспалительных процессов. Современные фторхинолоны являются антибиотиками широкого спектра, эффективными в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов.

Офтаквикс (левофлоксацин 0,5%) является фторхинолоном 3-го поколения и, в отличие от предшественников, имеет высокое сродство как к ДНК-гиразе, так и к топоизомеразе IV – ферментам, отвечающим за репликацию, рекомбинацию и восстановление бактериальной ДНК. Высокое сродство к топоизомеразе IV определяет высокую активность левофлоксацина в отношении стрептококков и стафилококков (табл. 2) и невысокий рост резистентности к ним по сравнению с предыдущими поколениями фторхинолонов [10, 11, 12].

В сравнительных исследованиях инстилляции левофлоксацина обеспечивали создание в 3–5 раз более высокой концентрации активного фторхинолона в слезе, водянистой влаге и стекловидном теле по сравнению с фторхинолонами других поколений [13].

Существуют рекомендации ESCRS, основанные на многоцентровом исследовании чувствительности к антибиотикам обычных возбудителей глазных инфекций, которое установило, что левофлоксацин по сравнению с другими антибиотиками имеет самый широкий спектр действия по отношению к 1470 изолятам возбудителей глазных инфекций и наивысшую проникающую способность в передний сегмент глаза [3].

Назначение препарата Офтаквикс за 2–3 дня до операции позволяет достичь уровня концентрации антибиотика в роговице и влаге передней камеры, превосходящего минимальную ингибирующую концентрацию – MIC 90 – для наиболее частых возбудителей послеоперационного эндофтальмита [14]. Ареактивное течение послеоперационного периода в 96,8% случаев, быстрое восстановление зрительных функций с первых дней после операции (0,4–1,0 в 89,1%) при использовании глазных капель Офтаквикс по предложенной схеме в группе осложненных катаракт позволяют рекомендовать их в качестве профилактики острых воспалительных инфекционных осложнений послеоперационного периода.

Важным аспектом является оценка кератотоксичности фторхинолонов. По данным исследований, левофлоксацин обладает минимальной кератотоксичностью по сравнению с фторхинолонами предыдущих поколений [9].

Активность глазных капель Офтаквикс в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов, а также высокая проникающая способность данной группы антибиотиков во влагу передней камеры глаза при низкой кератотоксичности являются основными причинами их активного использования в качестве средства профилактики и лечения послеоперационных осложнений в офтальмохирургии у больных СД [10].

Сообщений о побочных эффектах фторхинолонов при местном применении немного. В основном побочное действие проявляется коротким местным раздражением после инстилляции. Глазные капли 0,5%-ного раствора левофлоксацина имеют близкий к нейтральному уровень pH, равный 6,5. Именно поэтому при их применении не происходит выпадения в осадок действующего вещества на поверхности роговицы. Частота побочных эффектов при терапии левофлоксацином сравнима с плацебо [13, 15].

Клиническое применение фторхинолонов в офтальмологии

Для эффективной подготовки пациента к операции рекомендовано назначение Офтаквикса (левофлоксацин 0,5%) за 2–3 дня до операции [16, 17]. Различные схемы применения Офтаквикса (левофлоксацин 0,5%) в предоперационном периоде представлены в таблице 3.

Собственный опыт применения Офтаквикса у больных СД второго типа. На базе III хирургического отделения ГБУЗ «Офтальмологическая клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы» по поводу катаракты прооперировано 150 больных СД второго типа, по поводу глаукомы – 100 больных СД второго типа. В послеоперационном периоде всем больным назначали Офтаквикс по следующей схеме: по 1–2 капле 4 раза в день до трех недель, в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами и кортикостероидами. Офтаквикс хорошо переносился пациентами, не вызывал токсического поражения роговицы, способствовал заживлению послеоперационной раны. На основании собственного опыта мы рекомендуем применение Офтаквикса для профилактики и лечения воспалительных осложнений у оперированных больных СД по схеме до трех недель. В случае развития вялотекущего увеита – до положительного результата в сочетании с другими препаратами.

В группе больных сахарным диабетом второго типа риск развития экссудативно-воспалительных осложнений после офтальмохирургических вмешательств выше по сравнению с таковым в группе соматически здоровых больных, что обусловлено изменением состава флоры конъюнктивальной полости на фоне изменения общего иммунологического статуса. Бактерицидное действие, высокая проникающая способность, широкий спектр действия, низкая токсичность, хорошая переносимость, а также удобство использования и дозировки позволяют рекомендовать Офтаквикс (левофлоксацин 0,5%) как высокоэффективное средство профилактики и лечения воспалительных осложнений офтальмологических операций у больных сахарным диабетом второго типа.

Основные подходы и сравнительный анализ российских, европейских и американских рекомендаций в отношении антибиотикопрофилактики послеоперационных инфекций мочевыводящих путей

Д.м.н., клинический фармаколог, ведущий науч. сотр. лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН

В профилактике послеоперационных инфекций в урологии широко используются различные антибиотики (фторхинолоны, фосфомицин, ко- тримоксазол (бисептол) и др.), однако в условиях растущей антибиотикорезистентности (АР) обостряется проблема рационального выбора препаратов для антибиотикопрофилактики (АБП). Чтобы быть уверенным в правильности выбора, необходимо знать спектр возбудителей и АР основных патогенов в своей стране, в регионе, а также в конкретном стационаре.

Читайте также  Экспертиза качества печенья

Госпитальная инфекция у онкологических пациентов

Последнее отечественное многоцентровое исследование АР возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей (ИМП) в России («ДАРМИС», 2010–2011) выявило, что при осложненных ИМП резистентность к ципрофлоксацину составляла 19,2 %, левофлоксацину – 17,6 %, бисептолу – 25,2 %, амоксициллину/клавуланату – 12,6 %, амикацину – 1,5 %, цефотаксиму – 12,1 %, цефепиму – 10,0 %, эртапенему – 0 %, нитрофурантоину – 2,4 %, фосфомицину – 2,1 %, фуразидину – 2,9 % (Российские национальные рекомендации, 2012). То есть резистентность к фторхинолонам близка к высокой (около 20 %), а к бисептолу – высокая (25,2 %).

АР возбудителей госпитальных ИМП обычно еще выше. Так, среди возбудителей госпиталь- ных ИМП у онкологических больных различного профиля один из основных возбудителей – E. coli – в 24,1 % случаев продуцировал бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), что обусловило резистентность данных штаммов к большинству препаратов, за исключением пиперациллина/ тазобактама и карбапенемов (эртапенем, имипенем, меропенем), которые, как правило, не используются для АБП, а в случае колониза- ции ими больного до операции могут назначаться в качестве «упреждающей» терапии.

Среди E. coli, не продуцирующих БЛРС, резистентность к ципрофлоксацину составляла 50 %, левофлоксацину – 47 %, бисептолу – 55 %, амоксициллину/клавулана- ту – 25 %, тикарциллину/клавуланату – 10 %, цефазолину – 15 %, гентамицину – 18 %. К амикацину, азтреонаму, эртапенему, цефтазидиму, цефотаксиму, цефуроксиму резистентность не превышала 5 %, а к цефепиму, имипенему, меропенему составляла 0 % (РОНЦ РАМН, 2011, неопубликованные данные). Помимо E. coli и энтеробактерий, являющихся основными возбудителями ИМП, послеопера- ционные инфекции могут вызываться мульти- резистентными возбудителями (синегнойные палочки, ацинетобактеры и др.). При высокой частоте их выделения в стационаре и у колони- зированных ими больных стандартные для АБП рекомендации также не подходят.

Антибиотикопрофилактика – чем и когда?

Общепринятыми являются основные положе- ния АБП (введение 1-й дозы антибиотика за 30–60 мин до кожного разреза / начала манипуляции (для ванкомицина и фторхино- лонов – за 120 мин), длительность АБП не более 24 ч, основная задача – предотвращение раневой инфекции, а в урологии – и мочевой инфекции). Ниже будет дана характеристика основных препаратов для АБП.

Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин) по-прежнему рекомендуются большинством специалистов. Обладая хорошей биодоступностью, ≥ 80 % экскреций с мочой (кроме моксифлоксацина), они могут использоваться с целью АБП в странах и стационарах с низкой частотой АР (США, Канада, страны Северной и Цент- ральной Европы), что нашло отражение в европейских и американских рекомендациях по АБП (таблица). И это несмотря на то, что в 2012 г. опубликованы десятки работ, в которых урологи всего мира подчеркивают свое беспокойство в связи с тем, что фторхинолоны «перестали работать», и задают вопрос, чем проводить АБП в этом случае?

Причинами отсутствия in vitro и in vivo активности фторхинолонов в некоторых стационарах стран Азии, Ближнего Востока, Южной Европы, а также нашей страны является их длительное и чрезмерно широкое использование в лечении не только ИМП, но и инфекций респираторного тракта, а также наличие огромного числа дженериков с неизвестной активностью, которые широко применяются из-за их низкой стоимости. Еще одной причиной, по моему мнению, является использование антибиотиков в урологии в низких дозах, что предлагается, исходя из возможности создания высоких концент- раций в моче. Однако обратной стороной применения низких доз препаратов также является развитие АР.

Высока резистентность и к ко-тримоксазо- лу , по разным данным составляющая от 25 до 65 %, поэтому его активность как препарата для АБП представляется сомнительной.

Цефалоспорины 1-го поколения (цефазо- лин) и 2-го поколения (цефуроксим) предлагаются в качестве основных препаратов для АБП в хирургии. Они малотоксичны, хорошо экскретируются почками и могут применяться в различных ситуациях, требующих АБП в урологии. Резистентность к ним, как правило, невысока.

Цефалоспорины 3-го поколения ( цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим) – препараты, предназначенные для лечения, а не АБП. Спектр их действия в отношении грамотрицательной флоры существенно шире такового у цефалоспоринов 1–2-го поколения. Применение цефалоспоринов 3-го поколения в АБП может ограничиваться отдельными ситуациями (например, операциями с использованием сегментов кишечника), и то в этом случае показано применение препаратов, не активных против синегнойной палочки (цефтриаксон, цефотаксим). Цефтриаксон обладает невысокой экскрецией почками и тем самым проигрывает перед цефотаксимом. Цефтазидим, активный против P. aeruginosa, не используется для АБП. Неоправданно широкое использование цефалоспоринов 3-го поколения, так же как и фторхинолонов, способствует селекции мультирезистентных энтеробактерий.

Несмотря на активность в отношении чувствительных штаммов энтерококков, целесообразность использования в АБП «незащищенных» аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин), даже в виде комбинации с другими антибиотиками, сомнительна. Ингибитор-защищенные аминопенициллины (амоксициллин/ клавуланат, ампициллин/сульбактам) лучше защищены от гидролиза бета-лактамазами и характеризуются относительно невысоким уровнем резистентности, поэтому наряду с цефалоспоринами 1–2-го поколения могут использоваться при АБП.

Ингибитор-защищенные уреидопенициллины (пиперациллин/тазобактам) и карбоксипенициллины (тикарциллин/ клавуланат) обладают более широким спектром действия по сравнению с аминопенициллинами и активны в отношении P. aeruginosa. В большинстве случаев это препараты терапевтического ряда, хотя появляются сообщения об их использовании в качестве препаратов для АБП в стационарах с высокой резистентностью к фторхинолонам и цефалоспоринам.

Аминогликозиды (гентамицин, нетилмицин, тобрамицин, амикацин) обладают хорошей экскрецией с мочой и невысоким уровнем резистентности, однако их применение при уроинфекциях лимитируется потенциальной нефротоксичностью и ототоксичностью. Несмотря на предполагаемое кратковременное использование аминогликозидов при АБП (максимально 1 сутки), следует учитывать, что в настоящее время есть более безопасные препараты (пенициллины, цефалоспорины).

Азтреонам – единственный монобактам, обладающий активностью против грамотри- цательной микрофлоры, включая синегнойную палочку. Может использоваться в терапии ИМП, целесообразность использования в АБП спорна.

Фосфомицина трометамол – пероральный антибиотик, обладающий низким уровнем АР, и 90 % экскрецией с мочой. Это подвигло отечественных специалистов рекомендовать данный препарат для АБП (пероральный прием за 3 ч до манипуляции). Однако подобный подход вряд ли широко возможен (необходимость наркоза, достаточная длительность многих операций).

Цефалоспорины 4-го поколения (цефепим), карбапенемы (эртапенем, имипенем, меропенем) являются препаратами терапевтического ряда и поэтому не обсуждаются в контексте данной статьи.

Мировой опыт – Европа, США, Россия

При сравнении российских и международных рекомендаций обращает на себя внимание то, что в рекомендациях Американской ассоциации урологов (2012) наиболее часто предлагаются фторхинолоны и ко-тримоксазол, резистентность к которым на американском континенте не столь высока, как в других регионах планеты, а также комбинации аминогликозидов (или азтреонама, или цефалоспоринов) с метронидазолом (или клиндамицином) или ингибитор-защищенные пенициллины. Эти рекомендации незначительно варьируют в зависимости от процедуры.

Однако аминогликозиды не подлежат введению во время наркоза в связи с их способностью вызывать нейромышечную блокаду с остановкой дыхательной и сердеч- ной деятельности. Аналогично, линкозамиды (клиндамицин) также способны усиливать действие миорелаксантов вплоть до остановки дыхания. Поэтому рекомендации назначения этих двух групп препаратов в рамках АБП вызывают удивление.

В рекомендациях Европейской ассоциации урологов (2012) широко предлагается использование ко-тримоксазола, цефалоспо- ринов и защищенных пенициллинов. Исключение аминогликозидов и азтреонама оправданно ввиду потенциальной токсичности первых и нерационального использования препаратов с антисинегнойной активностью (некоторые аминогликозиды (амикацин, тобрамицин), азтреонам) для АБП. Однако удивительно сохранение в рекомендациях ко-тримоксазола, который характеризуется высокой частотой приобретенной резистент- ности и поэтому вряд ли может являться препаратом первого выбора для АБП.

Национальные российские рекомендации (2012) не пропагандируют ко-тримоксазол и чаще, чем в Европе, но реже, чем в США, рекомендуют фторхинолоны. В основном, как и в европейских рекомендациях, предлагается использовать ингибитор-защищенные пенициллины и цефалоспорины. Особенностью наших рекомендаций является предложение применять фосфомицина трометамол для профилактики при трансуретральной резекции простаты, где данный препарат является альтернативой фторхинолонам. О целесообразности рекомендаций использования фосфомицина при операциях со вскрытием мочевых путей повторяться не буду.

Более подробно различные рекомендации по АБП в урологии представлены в таблице.

В заключение хочется отметить, что дабы не выбирать слепо из предлагаемых разными специалистами рекомендаций по АБП ту единственную, которая подходит конкретному больному, перед любой операцией/манипуляцией целесообразно за несколько дней проводить посев мочи для выявления бактериурии и определения антибиотикочувствительности. Это позволит при необходимости санировать мочевые пути больного до операции.

При отсутствии бактериологического анализа можно ориентироваться на данные мониторинга возбудителей и их антибиотикочувствительности в конкретном учреждении, а лучше в конкретном подразделении.

И еще одно. Необходимо использовать антибиотики, создающие высокую концент- рацию в моче, применять их в стандартных дозах и периодически менять препараты, используемые для АБП, в рамках имеющихся рекомендаций.

Сравнение рекомендаций по АБП в урологии (порядок препаратов в каждой колонке не указывает на предпочтение того или иного препарата, а отсутствие какого-либо препарата не говорит о том, что он не может быть использован в конкретных ситуациях)

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: